肥胖群体如何降食欲？中外学者最新研究有助于设计新型减肥药

　　肥胖目前已成为世界性的严重公共健康问题，全球每年有数以百万计的人死于与肥胖相关的疾病，如糖尿病、心血管疾病等。如何安全、有效地使用药物帮助肥胖群体，已成为科学家的攻克方向之一。

　　澎湃新闻从中国科学院上海药物研究所获悉，该所吴蓓丽课题组近日在抗肥胖药物靶点的结构和功能研究方面取得重要进展，首次测定了神经肽Y(NPY)受体Y1R分别与两种抑制剂结合的高分辨率三维结构，揭示了该受体与多种药物分子的相互作用机制，为治疗肥胖和糖尿病等疾病的药物研发提供了重要的依据。

　　相关成果于北京时间4月19日凌晨在国际顶级学术期刊《自然》(Nature)上在线发表，论文的通讯作者为吴蓓丽研究员、德国莱比锡大学Annette G. Beck-Sickinger教授和德国雷根斯堡大学Max Keller博士。

　　神经肽Y是最重要的神经肽类物质之一，在细胞内通过与其受体结合调节食物摄取、能量平衡和血管收缩等重要生理功能。而神经肽Y的受体属于G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)的视紫红质家族，G蛋白偶联受体是人体内最大的膜受体蛋白家族，参与调控人体内几乎所有生理活动，目前上市药物中有超过40%以GPCR为作用靶点。

　　吴蓓丽等人从让肥胖群体“少吃点”这个方向入手。在人体内，神经肽Y受体包括Y1R、Y2R、Y4R和Y5R等四种亚型。其中，神经肽Y调节食物摄取、成为人体内最有效的刺激食欲的物质，主要是通过激活受体亚型之一Y1R来行使这一功能。

　　因此，Y1R是研发抵抗肥胖和糖尿病药物的重要靶点。不过，由于Y1R的配体存在选择性差、脑屏障穿透能力差和口服生物利用率低等问题，至今尚无靶向Y1R的药物成功上市。

　　此次，吴蓓丽课题组联手国际团队，成功测定了Y1R分别与小分子抑制剂UR-MK299和BMS-193885结合的复合物晶体结构，在原子水平上阐明了Y1R与这两种抑制剂的精细结合模式，为靶向该受体的药物设计提供了高精度的结构模板。

　　基于Y1R与抑制剂的结合模式，研究人员设计了一系列Y1R氨基酸突变体，并检测这些突变体与多种抑制剂的结合能力及其对于不同抑制剂的抑制活性和受体活化的影响，揭示了Y1R对不同类型药物分子的特异性识别机制和不同神经肽Y受体对配体的选择性机制。

　　在测定Y1R三维结构的基础上，研究团队综合运用氨基酸互补突变、细胞信号转导、核磁共振、计算机分子对接模拟、光交联和质谱等多种技术手段，研究Y1R与其天然配体神经肽Y的相互作用模式，并探索神经肽Y与Y1R结合时的结构变化。

　　基于上述实验结果，研究团队搭建了Y1R与神经肽Y结合的复合物模型，阐明了Y1R与其天然配体的结合模式。研究团队首次发现了与受体选择性密切相关的神经肽Y的N端区域在Y1R受体中的结合位点，极大促进了对于神经肽Y受体细胞信号识别机制的深入理解，对于设计高特异性的新型药物具有十分重要的指导意义。

　　吴蓓丽表示，“服用减肥药物通常伴随着神经和心血管系统的损伤，导致诸如失眠、焦虑、高血压、心悸等副作用，我们的研究阐明了Y1R与不同类型配体的精细作用机制，将有助于人们设计出药效更强、副作用更低的新型减肥药物，对于糖尿病和心血管疾病等人体重大疾病的治疗也具有十分重要的意义。”

　　值得注意的是，这是吴蓓丽课题组近年来在《自然》、《科学》(Science)这样的顶级学术期刊上主导发表的第七篇论文。吴蓓丽于2006年获清华大学生物物理专业博士学位，2007年至2011年在美国Scripps研究所进行博士后工作。2011年回国加入中国科学院上海药物研究所，并于同年入选中国科学院“百人计划”。现任中科院上海药物所研究员、课题组长。

　　2011年回国以来，吴蓓丽带领课题组长期从事G蛋白偶联受体结构生物学的研究工作。近年来先后测定了趋化因子受体CCR5、嘌呤能受体P2Y12R、P2Y1R和胰高血糖素受体GCGR全长蛋白与不同配体结合的多个复合物结构，为针对艾滋病、血栓和糖尿病等人体重大疾病的药物研发提供了新的线索。