1966年8月30日，毛泽东在天安门城楼上握着陈毅的手说：“陈老总，我保你。”陈毅坦荡地说：“不用主席保，我能过关，我是共产党员，我靠我的工作，能取得群众的信任。”

　　在上海市长任上，除了在经济上与陈云配合着打赢“银元之战”和“棉纱之战”，陈毅更被后人所怀念的，是他对上海文化界和知识分子的尊重。陈毅说：“上海的文艺界千富万富，最珍贵的财富还是人才。”那时候上海有很多电影公司、书店、文艺演出团体、报纸，陈毅跟夏衍谈，旧人员的清理，千万不能怕麻烦，不要采取简单的办法。上海市文史馆、参事室，原先安排了30多人。陈毅说：“太少了，人数加个零。”扩大10倍，上哪找人呢？向下要，各区统战部迟迟报不上来，这个不合条件，那个历史有问题。陈毅最后发了火：“你们这些人，连蒋介石都不如，蒋介石还把段祺瑞一家养起来呢！怎么会没有人？上海三教九流、遗老遗少，国民党的军政人员多的是，一人每月给八九十或一百多元生活费，我们养得起的。每月组织他们学习两次，来受你的教育，有什么不划算？！”

　　上海有个旧交响乐团，军管会成立后有人提出解散它，“花钱养这么个洋玩意儿没用”。陈毅却指示保留，“交响音乐是全世界共同的艺术财富嘛，上海这样的城市应该有一个自己的乐团”。老乐团楼下是个嘈杂的菜场，不利于排练，在陈毅的关心催促之下乐团终于搬进一所幽静的花园楼房。

　　1958年2月，副总理陈毅正式出任外交部长一职，他用自己的魅力创造了一种外交风格，也留下很多颇具个性色彩的“外交辞令”。在一次中外记者招待会上，某国一位新闻记者问：“贵国最近打下了美国制造的U-2型高空侦察机，请问陈毅先生，你们用的是什么武器？是导弹吗？”陈毅举起双手在头顶做了一个动作，俏皮地说：“记者先生，美国飞机经不起导弹打，我们是用竹竿把它捅下来的呀！”

　　还有一次，一位日本记者问陈毅：“贵国在什么时候爆炸第三颗原子弹？”陈毅巧妙地说：“中国已经爆炸了两颗原子弹，这是我们都知道的事。第三颗原子弹可能也要爆炸，什么时候爆炸，请你等着看公报好了。”

　　该表达愤怒的时候，陈毅也毫不掩饰自己的情绪。1965年的一次中外记者招待会上，在谈到美国政府扩大越南战争时，面对极端反华分子公开呼吁进犯中国的时候，64岁的外交部长陈毅挥舞着双拳，用手指着斑白的头发激昂地说：“我们等待美帝国主义打进来，已经等了16年，我的头发都等白了。或许我没有这种幸运能看到美帝国主义打进中国，我的儿子会看到，他们也会坚持打下去。请不要以为我是个好战分子，是美帝国主义穷凶极恶、欺人太甚。”

　　1967年2月，在中央碰头会上，陈毅、叶剑英等为一方，与以“中央文革小组”为另一方，发生尖锐冲突，这就是震撼全国的所谓“大闹怀仁堂”、“二月逆流”。陈毅此后给毛泽东写了封信，恳切地要求见面谈谈，希望能面对面澄清事实。几天后，他盼来了回信，开头写了一段“历来犯错误的改也难”的话，结尾写了八个字：“见面有期，稍安毋躁。”

　　1969年10月，陈毅被以“战备”为名，疏散到石家庄。在庐山的九届二中全会上陈毅又卷入了所谓“二陈(陈毅、陈伯达)合流”。此后，陈毅的健康状况迅速恶化。1971年12月26日清晨，多日未进食的陈毅突然提出要吃面条，他费力地吞下了几根面条后告诉医生说：“今天是毛主席的生日，我早上吃了面条……”最后时刻的陈毅在昏迷中经常喊道：党中央、毛主席、长征等等。1972年1月6日，毛泽东对周恩来和叶剑英说：“‘二月逆流’经过时间的考验，根本没有这个事，今后不要再讲‘二月逆流’了。请你们去向陈毅同志转达一下。”

　　周恩来当即委托叶剑英火速赶往医院，叶剑英对着老战友说：“我带来了毛主席的指示，让姗姗念给你听。”姗姗在父亲耳边大声读完毛泽东的批示，此时的陈毅已无力说话，姗姗对父亲说：“您要是听清楚了，就闭闭眼吧。”陈毅闭了闭眼。姗姗又念了一遍，陈毅已没有任何反应……