朱元璋、张士诚二人的冲突，源于至元十六年(1356年)。本来降附朱元璋的“黄包军”(不是拉黄包车的，而是这些人以黄帕包头)头目陈保二忽然倒戈，逮捕朱元璋派来的将领，向张士诚投降。当时老朱正忙于西线做战，起先还不敢与张士诚闹翻，派人送信一封，以“隗嚣称雄”的字眼奉承张士诚，希望两家“毋生边衅”。张士诚左右不少文人，他自己也读书，深恨朱元璋信中以“隗嚣”比拟自己，如此，朱元璋就是“汉光武”刘秀了。就因这几句话，张士诚把老朱的来使扣压，不肯讲和。

　　于是，朱元璋派大将徐达进攻常州，张士诚派弟弟张九六来援。徐达设伏，活捉了张九六，“(张)士诚陷郡县，(张)九六力为多，既被擒，(张)士诚气沮。”不久，华云龙等将又在旧馆大败张士诚另外一个弟弟张士信。连败之下，张士诚与朱元璋书信，表示愿意送黄金五百两，白银三百斤以及粮食二十万石，双方讲和。老朱得理不饶人，复信历数其罪，要对方放人让他。结果，和议不了了之。

　　围了数日，朱元璋军队终于又夺回常州。徐达善战，又顺利攻克常熟。正是在这种情况下，老张二次受元朝“招安”。

　　怨家易结不易解。1358年春，朱元璋派大将廖永安、俞通海、桑世荣等人大张旗鼓去“讨伐”张士诚，并派出邓愈、李文忠、胡大海等人从徽州显岭关攻取了张士诚的建德路。张士诚大恼，复遣兵反攻常州、常熟，均失败而归。

　　东边损失西边补，这年秋天，张士诚以计杀掉元朝的苗军元帅杨完者。杨完者一部苗军乃元政府为了平息江南叛乱从湖广召来的少数民族部队部队。这部苗军烧杀抢掠，备极惨毒。在所有江南一带打仗的军队中，“天完”政权纪律最好，其下依次是刘福通红巾军、张士诚军、朱元璋军、元朝政府军、陈友谅军，最差的就是杨完者的“苗军”。所以元朝江南行省的达识帖木儿才与张士诚暗中约定联手做掉这个骄横滥杀的“苗帅”。

　　张士诚杀杨完者，不仅是为民除害，为元除害，也是为朱元璋除害。杀掉杨完者，张士诚很快占据杭州和嘉兴两处要地，益无所惮，再不把元朝的官员达识帖木儿放在眼里。

　　张士诚正在兴头上，派兵攻常州，被汤和击败，顺便又丢了宜兴。朱元璋手下水帅大将廖永安乘胜入太湖，深入追击，反而被张士诚大将吕珍侯个正着，生俘了廖永安。朱元璋想以俘获的三千张士诚兵将换廖永安一个人，张士诚不答应，他提出要以廖永安换自己弟弟张九六(张士德)，朱元璋又不答应。害怕张九六乘间逃出为其兄凭添羽翼，老朱先下手宰了张九六。

　　1359年(元至正十九年)，胡大海、李文忠又攻下老张的重镇诸暨州。张士诚遣将攻江阴，被守将吴良打得大败而去。“(朱元璋)得江阴则(张)士诚舟师不敢溯大江，上金(州)、焦(州)。自是侵轶路绝。”

　　数败之下，张士诚不甘心，1359年秋天，他仍旧派人攻常州，又败；1360年派兵侵诸全，杀守将；又派大将吕珍入长兴，也败。1361年，朱元璋遣胡大海进攻绍兴，不克而还。同年冬天，张士诚大将李伯升率精兵十余万进攻长兴，水陆并进，先胜后败，最终遭朱元璋守将耿炳文和常遇春内外夹击，狼狈而去。

　　否极也有小泰来。1362年(元至正二十二年)，守金华的朱元璋大将胡大海被属将蒋英、刘震杀掉。蒋刘二人本是苗帅杨完者部下，张士诚杀杨完者，二人向朱元璋投降。胡大海喜二人骁勇，置于麾下，待之不疑。二人日久思变，约定几个苗将，准备起事。他们邀胡大海到金华八咏楼观射弩。老胡很高兴，如约而来，想视察将士操弩演兵。还未下马，蒋英袖中突出铁锤，把胡大海脑袋击碎，然后，又杀胡大海儿子胡关住及金华数位文武官员。起事后，几个人心中也害怕，忙派人向张士诚投降，大掠金华而去。

　　趁乱，张士派其弟张大信和大将吕珍率十万兵马包围诸全。结果，守将谢再兴与朱元璋外甥朱文忠设计使吕珍分兵，又以炮铳等火器相攻，以少胜多，打得张士信苍惶逃走。

　　1363年，气急败坏的张士诚派大将吕珍集十万大兵进围安丰，约于杀掉了红巾军“革命领袖”刘福通。老刘辛苦数年，为老朱陈残去秽。张士诚杀刘福通，其实也是为朱皇帝做事前的“驱除”工作。由于名义上的“共主”韩林儿从安丰跑到滁州被吕珍追打，老朱不得不救，亲率徐达、常遇春移大军而来，终于击走吕珍。当是时也，险过剃头，如果西面的陈友谅倾国顺流直下建康，老朱玩完矣。

　　朱元璋正擦冷汗，忽然传来一个大坏消息：诸全守将谢再兴(朱元璋亲侄朱文正的岳父)叛降于张士诚。